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Alors que Gru, totalement déprimé par sa mise à pied, tente de trouver une nouvelle voie, un mystérieux individu se présente pour l'informer du décès de son père. Dans la foulée, il lui annonce l'existence d'un frère jumeau, prénommé Dru, qui a exprimé le désir d'une rencontre...

Gru met sur pied un plan machiavélique pour réussir à intégrer un groupe célèbre de super méchants, connu sous le nom de Vicious 6, dont il est le plus grand fan. Il est secondé dans sa tâche par les Minions, ses petits compagnons aussi turbulents que fidèles. Avec l'aide de Kevin, Stuart, Bob et Otto - un nouveau Minion. Lorsque les Vicious 6 limogent leur chef, le légendaire -Wild Knuckles - , Gru passe l'audition pour intégrer l'équipe mais Gru se retrouve soudain leur ennemi juré. Contraint de s'enfuir, il n'aura d'autre choix que de se tourner vers -Wild Knuckles - lui-même, afin de trouver une solution, rencontre qui lui permettra de découvrir que même les super méchants ont parfois besoin d'amis.